DENDRITIC CELLS TRANSFECTED WITH AUTOLOGOUS SIV RNA: POTENTIAL AIDS VACCINE

The need for a therapeutic human immunodeficiency virus (HIV) vaccine is urgent for the control of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) epidemic. The variability of the virus as well as its ability to undergo escape mutations in T cell epitopes are important obstacles facing the development of an AIDS vaccine. Consequently, a powerful strategy would be the induction of robust antigen specific T cell responses targeting patient-specific virus sequences expressed during the course of infection. An attractive vaccine approach to achieve this is the use of dendritic cells (DC) transfected with in vitro transcribed mRNA encoding autologous virus sequences. The rhesus macaque model provides an ideal preclinical setting to test the therapeutic potential of DC-based vaccination. We hypothesize that optimal antigen presentation and stimulation of potent T cell responses could be achieved by loading DC from SIV-infected macaques with mRNA encoding virus-derived sequences isolated during the course of infection. This represents a powerful strategy for the generation of a potential therapeutic AIDS vaccine. In support of our hypothesis, we generated the following evidence: (1) nucleofection is a superior method for efficient transfection of human and monkey monocyte-derived DC with DNA and mRNA to conventional electroporation and lipofection; (2) nucleofection of DC with mRNA led to better protein expression and DC maturation as compared to DNA transfection; (3) mRNA nucleofection of DC resulted in rapid and sustained gene expression, a critical factor in DC-based immunotherapy for durable antigen presentation; (4) nucleofection of monkey monocyte-derived DC with wild-type non codon-optimized gag mRNA was efficiently expressed and induced strong antigen-specific T cell responses whereas DNA transfection led to non-specific T cell stimulation; (5) enhanced CD4+ T cell responses were observed when Gag was redirected to the lysosomal pathway via the targeting signal of the lysosome-associated membrane protein (LAMP-1) following nucelofection of DC with mRNA; (6) rhesus DC transfected with lysosome-targeted gag mRNA encoding an escape mutation in an immunodominant CTL epitope stimulated CD4+ and CD8+ T cell responses of almost equivalent magnitude directed towards undefined epitopes outside of the mutated region; (7) gag or env mRNA transfected-DC from SIV-infected macaques stimulated significant antigen-specific T cell responses in an entirely autologous system; (8) DC cotransfected with gag mRNA as well as mRNA encoding CD70 or OX40L did not result in enhanced immunostimulatory functions. HIV/AIDS is a significant public health problem demanding action. This work demonstrates that mRNA-transfected DC expressing SIV antigen from infected monkeys stimulate broad and relevant T cell responses, thus supporting this approach for the generation of a therapeutic HIV vaccine to decrease the burden associated with the infection

Bilingual Palestinians' Attitudes towards Code-Switching

Prestige is a matter that concerns everyone as an attempt to follow the high class. The way people speak is one of the most noticeable factors that are used to determine if they are prestigious or not. Code-switching helps to create a new level of prestigious speech which is what we are trying to test in this study in the community of Hebron-Palestine. The purpose of this study is to investigate participants’ attitudes towards Code-switching (whether it is prestigious or not) and what reasons led to these attitudes. Data were collected from 80 members of the society from different educational levels and different age categories using a questionnaire that was sent to participants online. The study revealed that that code-switching is considered prestigious and it reflects the level of education of people in the society. Society turns out to believe that code-switching is a sign of prestige after the dramatic growth of the use of social networking. The data was analyzed using SPSS version 24. Theoretical and practical implications were discussed. Researchers hope that this study will help other linguists who are trying to search in this field

Potential role of killer immunoglobulin receptor genes among individuals vaccinated against hepatitis B virus in Lebanon

AIM: To explore the role of killer immunoglobulin receptor (KIR) genes in responsiveness or non-responsiveness to vaccination against hepatitis B virus. METHODS: We recruited 101 voluntary participants between March 2010 and December 2011. Sera samples from vaccinated and non-vaccinated participants were tested for the presence of anti-HBs antibodies as a measure of protection against hepatitis B, hepatitis B surface antigen and hepatitis B core antibody as indicators of infection by enzyme-linked immunosorbent assay. KIR gene frequencies were determined by polymerase chain reaction. RESULTS: Sera samples from 99 participants were tested for the levels of anti-HBs as an indicator of protection (≥ 10 mIU/mL) following vaccination as defined by the World Health Organization international reference standard. Among the vaccinated participants, 47% (35/74) had anti-HBs titers above 100 mIU/mL, 22% (16/74) had anti-HBs ranging between 10-100 mIU/mL, and 20% (15/74) had values of less than 10 mIU/mL. We report the lack of significant association between the number of vaccine dosages and the titer of antibodies among our vaccinated participants. The inhibitory KIR2DL1, KIR2DL4, KIR3DL1, KIR3DL2, and KIR3DL were detected in more than 95%, whereas KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL5 (KR2DL5A and KIR2DL5B) were expressed in 56%, 84% and 42% (25% and 29%) of participants, respectively. The observed frequency of the activating KIR genes ranged between 35% and 55% except for KIR2DS4, detected in 95% of the study participants (40.6% 2DS4*001/002; 82.2% 2DS4*003/007). KIR2DP1 pseudogene was detected in 99% of our participants, whereas KIR3DP*001/02/04 and KIR3DP1*003 had frequencies of 17% and 100%, respectively. No association between the frequency of KIR genes and anti-HBs antibodies was detected. When we compared the frequency of KIR genes between vaccinated individuals with protective antibodies titers and those who lost their protective antibody levels, we did not detect a significant difference. KIR2DL5B was significantly different among different groups of vaccinated participants (group I > 100 mIU/mL, group II 10-100 mIU/mL, group III < 10 mIU/mL and group IV with undetectable levels of protective antibodies). CONCLUSION: To our knowledge, this is the first study screening for the possible role of KIR genes among individuals vaccinated against hepatitis B virus (HBV). Our results can be used to design larger studies to better understand the role of KIR genes in protection against or susceptibility to HBV post vaccination

Support for UNRWA's survival

The United Nations Relief and Works Agency for Palestine Refugees in the Near East (UNRWA) provides life-saving humanitarian aid for 5·4 million Palestine refugees now entering their eighth decade of statelessness and conflict. About a third of Palestine refugees still live in 58 recognised camps. UNRWA operates 702 schools and 144 health centres, some of which are affected by the ongoing humanitarian disasters in Syria and the Gaza Strip. It has dramatically reduced the prevalence of infectious diseases, mortality, and illiteracy. Its social services include rebuilding infrastructure and homes that have been destroyed by conflict and providing cash assistance and micro-finance loans for Palestinians whose rights are curtailed and who are denied the right of return to their homeland

Association between the choice of the conditioning regimen and outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis

Allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) remains the only curative treatment for myelofibrosis. However, the optimal conditioning regimen either with reduced intensity conditioning (RIC) or myeloablative conditioning (MAC) is not well known. Using the Center for International Blood and Marrow Transplant Research database, we identified adults aged ≥18 years with myelofibrosis undergoing allo-HCT between 2008-2019 and analyzed the outcomes separately in the RIC and MAC cohorts based on the conditioning regimens used. Among 872 eligible patients, 493 underwent allo-HCT using RIC (Fludarabine/busulfan=166, Fludarabine/melphalan=327) and 379 using MAC (Fludarabine/busulfan=247, Busulfan/cyclophosphamide=132). In multivariable analysis with RIC, Fludarabine/melphalan was associated with inferior overall survival (HR 1.80, 95% CI 1.15-2.81, p=0.009), higher early non-relapse mortality (HR 1.81, 95% CI 1.12-2.91, p=0.01) and higher acute graft versus host disease (GVHD) (grade II-IV- HR 1.45, 95% CI 1.03-2.03, p=0.03; grade III-IV HR 2.21, 95%CI 1.28-3.83, p=0.004) compared to Fludarabine/busulfan. In the MAC setting, Busulfan/cyclophosphamide was associated with a higher acute GVHD (grade II-IV HR 2.33, 95% CI 1.67-3.25, p\u3c0.001; grade III-IV HR 2.31, 95% CI 1.52-3.52, p\u3c0.001) and inferior GVHD-free relapse-free survival (GRFS) (HR 1.94, 95% CI 1.49-2.53, p\u3c0.001) as compared to Fludarabine/busulfan. Hence, our study suggests that Fludarabine/busulfan is associated with better outcomes in RIC (better overall survival, lower early non-relapse mortality, lower acute GVHD) and MAC (lower acute GVHD and better GRFS) in myelofibrosis

Identification et caractérisation du rôle de l'indoléamine -2,3- dioxygénase dans l'infarctus du myocarde

Acute myocardial infarction (MI) is mainly caused by the rupture of an atherosclerotic plaque leading to a thrombus forming within the lumen of a coronary artery resulting in its occlusion. Cardiomyocytes (CM) start to dye because of the lack of oxygen and nutrients. A reparative response consisting on an inflammation followed by a fibrosis takes place resulting in cardiac remodeling. Indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 (IDO), induced by pro-inflammatory stimuli such as interferon-gamma (IFN)-g, catalyzes the degradation of L-Tryptophan (Trp) into kynurenine (Kyn) and other metabolites implicated in different pathologies such as atherosclerosis. Different studies showed that plasmatic IDO activity, explained by Kyn/Trp ratio, is associated with a bad cardiovascular prognosis in patients suffering from coronary artery disease. Our hypothesis is that IDO is induced following MI and its local activity participates in cardiac remodeling and function. Our mouse model consists on left anterior descending coronary artery ligation in order to induce MI. Our results show that IDO activity is increased in the heart and plasma of wild-type mice (WT) starting from the first day following MI. IDO genetic invalidation as well as pharmacologic inhibition of its activity preserve cardiac function and reduce cardiac remodeling following MI. In order to study the role of inflammatory cells, WT or Ido-1-/- chimeric mice irradiated and transplanted with bone-marrow derived cells were generated. Our results show that IDO expression in non-bone marrow derived cells has deleterious effects following MI. We found that CM express IDO and its activity increases following MI. Moreover, CM isolated from Ido-1-/- mice had accelerated contraction and relaxation velocities compared to Ido-1+/+. In order to study the role of IDO in CM, we generated mice displaying IDO deficiency in these cells. However, this deletion has no effect neither on cardiac function nor on cardiac remodeling following MI. In order to study the role of vascular cells expressing IDO in the observed effects, Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ IDO-deficient mice respectively in smooth muscle cells (SMC) and endothelial cells (EC) were generated. We did not observe any significant effect in mouse model displaying IDO invalidation in SMC. Nevertheless, a significant amelioration of cardiac function and a beneficial remodeling were observed in EC IDO-deficient mice. A complete analysis of metabolites: Kyn and Kyn-derived metabolites by high performance liquid chromatography (HPLC) showed an increase only in Kyn but not in the other metabolites such as Kynurenic acid, quinolinic acid, hydroxyl-kynurenine, and anthranilic acid. Corroborating these results, supplementation with Kyn of IDO-deficient mice abolishes protective effect observed in the absence of IDO, showing that this metabolite is directly implicated in the phenotype. The study of the mechanisms implicated in the phenotype showed that Kyn produced by EC exerts a pro-apoptotic effect on CM through the AHR (Aryl Hydrocarbon receptor) as well as generation of reactive oxygen species. In summary, we demonstrated a new role of local IDO activity in the heart through the paracrine generation of Kyn by EC on CM, thus impacting cardiac remodeling and function.L'infarctus du myocarde (IM) survient principalement suite à la rupture d'une plaque d'athérosclérose aboutissant à une occlusion de l'artère coronaire par un thrombus. Les cardiomyocytes (CM) meurent par manque d'oxygène et de nutriments. Une réponse réparatrice consistant en une inflammation suivie d'une fibrose se déclenche permettant d'induire un remodelage cardiaque. L'indoléamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO), induite par des stimuli pro-inflammatoires comme l'interféron-gamma (IFN)-g, catalyse la dégradation du L-Tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) et d'autres métabolites impliqués dans différentes pathologies telles que l'athérosclérose. Plusieurs études ont montré que l'activité plasmatique d'IDO, définie par le ratio Kyn/Trp, est associée à un mauvais pronostic cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie coronaire. Notre hypothèse est qu'IDO est induite après IM et que son activité locale participe au remodelage et la fonction cardiaque. Notre modèle de souris consiste en une ligature de l'artère coronaire gauche afin d'induire l'IM. Nos résultats montrent que l'activité d'IDO augmente dans le cœur et le plasma de souris sauvages (WT) dès le premier jour suivant l'IM. L'invalidation génétique d'IDO ainsi que l'inhibition pharmacologique de son activité préservent la fonction cardiaque et réduisent le remodelage cardiaque délétère suite à l'IM. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les cellules inflammatoires, des souris chimères WT ou Ido-1-/- irradiées et transplantées par des cellules de moelle osseuse de souris WT ou Ido-1-/- ont été générées. Nos résultats montrent que l'expression d'IDO dans les cellules non-dérivées de la moelle osseuse a des effets délétères, suite à l'IM. Nous avons trouvé que les CM expriment IDO et que son activité augmente après IM. De plus, les CM isolés de souris Ido-1-/- avaient des vitesses de contraction et de relaxation plus accélérées que celles des souris Ido-1+/+. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les CM, nous avons généré des souris déficientes en IDO dans les CM. Cependant, cette délétion n'avait pas d'effet ni sur la fonction cardiaque ni sur le remodelage cardiaque après IM. Afin d'étudier le rôle des cellules vasculaires exprimant IDO dans les effets observés, des souris Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ déficientes en IDO respectivement dans les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules endothéliales (CE) ont été générées. Nous n'avons observé aucun effet significatif dans le modèle de souris invalidées pour IDO dans les CML. En revanche, une amélioration significative de la fonction cardiaque et un remodelage bénéfique ont été observés dans les souris déficientes en IDO dans les CE. L'analyse complète des métabolites : Kyn ainsi que des métabolites dérivés de la Kyn par chromatographie liquide de haute performance (HPLC) a montré une augmentation uniquement de la Kyn et pas des autres métabolites comme l'acide kynurénique, l'acide quinolinique, l'hydroxy-kynurénine et l'acide anthranilique. Corroborant ces résultats, la supplémentation des souris déficientes en IDO avec la Kyn abolit l'effet protecteur observé en absence d'IDO, montrant que ce métabolite est directement impliqué dans le phénotype. L'étude des mécanismes impliqués dans le phénotype a montré que la Kyn produite par les CE exerce un effet pro-apoptotique sur les CM via l'AHR (Aryl hydrocarbon receptor) et la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. En résumé, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'activité d'IDO localement dans le cœur à travers la génération paracrine de Kyn par les CE sur les CM impactant ainsi le remodelage et la fonction cardiaque

Identification et caractérisation du rôle de l'indoléamine -2,3- dioxygénase dans l'infarctus du myocarde

Acute myocardial infarction (MI) is mainly caused by the rupture of an atherosclerotic plaque leading to a thrombus forming within the lumen of a coronary artery resulting in its occlusion. Cardiomyocytes (CM) start to dye because of the lack of oxygen and nutrients. A reparative response consisting on an inflammation followed by a fibrosis takes place resulting in cardiac remodeling. Indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 (IDO), induced by pro-inflammatory stimuli such as interferon-gamma (IFN)-g, catalyzes the degradation of L-Tryptophan (Trp) into kynurenine (Kyn) and other metabolites implicated in different pathologies such as atherosclerosis. Different studies showed that plasmatic IDO activity, explained by Kyn/Trp ratio, is associated with a bad cardiovascular prognosis in patients suffering from coronary artery disease. Our hypothesis is that IDO is induced following MI and its local activity participates in cardiac remodeling and function. Our mouse model consists on left anterior descending coronary artery ligation in order to induce MI. Our results show that IDO activity is increased in the heart and plasma of wild-type mice (WT) starting from the first day following MI. IDO genetic invalidation as well as pharmacologic inhibition of its activity preserve cardiac function and reduce cardiac remodeling following MI. In order to study the role of inflammatory cells, WT or Ido-1-/- chimeric mice irradiated and transplanted with bone-marrow derived cells were generated. Our results show that IDO expression in non-bone marrow derived cells has deleterious effects following MI. We found that CM express IDO and its activity increases following MI. Moreover, CM isolated from Ido-1-/- mice had accelerated contraction and relaxation velocities compared to Ido-1+/+. In order to study the role of IDO in CM, we generated mice displaying IDO deficiency in these cells. However, this deletion has no effect neither on cardiac function nor on cardiac remodeling following MI. In order to study the role of vascular cells expressing IDO in the observed effects, Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ IDO-deficient mice respectively in smooth muscle cells (SMC) and endothelial cells (EC) were generated. We did not observe any significant effect in mouse model displaying IDO invalidation in SMC. Nevertheless, a significant amelioration of cardiac function and a beneficial remodeling were observed in EC IDO-deficient mice. A complete analysis of metabolites: Kyn and Kyn-derived metabolites by high performance liquid chromatography (HPLC) showed an increase only in Kyn but not in the other metabolites such as Kynurenic acid, quinolinic acid, hydroxyl-kynurenine, and anthranilic acid. Corroborating these results, supplementation with Kyn of IDO-deficient mice abolishes protective effect observed in the absence of IDO, showing that this metabolite is directly implicated in the phenotype. The study of the mechanisms implicated in the phenotype showed that Kyn produced by EC exerts a pro-apoptotic effect on CM through the AHR (Aryl Hydrocarbon receptor) as well as generation of reactive oxygen species. In summary, we demonstrated a new role of local IDO activity in the heart through the paracrine generation of Kyn by EC on CM, thus impacting cardiac remodeling and function.L'infarctus du myocarde (IM) survient principalement suite à la rupture d'une plaque d'athérosclérose aboutissant à une occlusion de l'artère coronaire par un thrombus. Les cardiomyocytes (CM) meurent par manque d'oxygène et de nutriments. Une réponse réparatrice consistant en une inflammation suivie d'une fibrose se déclenche permettant d'induire un remodelage cardiaque. L'indoléamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO), induite par des stimuli pro-inflammatoires comme l'interféron-gamma (IFN)-g, catalyse la dégradation du L-Tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) et d'autres métabolites impliqués dans différentes pathologies telles que l'athérosclérose. Plusieurs études ont montré que l'activité plasmatique d'IDO, définie par le ratio Kyn/Trp, est associée à un mauvais pronostic cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie coronaire. Notre hypothèse est qu'IDO est induite après IM et que son activité locale participe au remodelage et la fonction cardiaque. Notre modèle de souris consiste en une ligature de l'artère coronaire gauche afin d'induire l'IM. Nos résultats montrent que l'activité d'IDO augmente dans le cœur et le plasma de souris sauvages (WT) dès le premier jour suivant l'IM. L'invalidation génétique d'IDO ainsi que l'inhibition pharmacologique de son activité préservent la fonction cardiaque et réduisent le remodelage cardiaque délétère suite à l'IM. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les cellules inflammatoires, des souris chimères WT ou Ido-1-/- irradiées et transplantées par des cellules de moelle osseuse de souris WT ou Ido-1-/- ont été générées. Nos résultats montrent que l'expression d'IDO dans les cellules non-dérivées de la moelle osseuse a des effets délétères, suite à l'IM. Nous avons trouvé que les CM expriment IDO et que son activité augmente après IM. De plus, les CM isolés de souris Ido-1-/- avaient des vitesses de contraction et de relaxation plus accélérées que celles des souris Ido-1+/+. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les CM, nous avons généré des souris déficientes en IDO dans les CM. Cependant, cette délétion n'avait pas d'effet ni sur la fonction cardiaque ni sur le remodelage cardiaque après IM. Afin d'étudier le rôle des cellules vasculaires exprimant IDO dans les effets observés, des souris Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ déficientes en IDO respectivement dans les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules endothéliales (CE) ont été générées. Nous n'avons observé aucun effet significatif dans le modèle de souris invalidées pour IDO dans les CML. En revanche, une amélioration significative de la fonction cardiaque et un remodelage bénéfique ont été observés dans les souris déficientes en IDO dans les CE. L'analyse complète des métabolites : Kyn ainsi que des métabolites dérivés de la Kyn par chromatographie liquide de haute performance (HPLC) a montré une augmentation uniquement de la Kyn et pas des autres métabolites comme l'acide kynurénique, l'acide quinolinique, l'hydroxy-kynurénine et l'acide anthranilique. Corroborant ces résultats, la supplémentation des souris déficientes en IDO avec la Kyn abolit l'effet protecteur observé en absence d'IDO, montrant que ce métabolite est directement impliqué dans le phénotype. L'étude des mécanismes impliqués dans le phénotype a montré que la Kyn produite par les CE exerce un effet pro-apoptotique sur les CM via l'AHR (Aryl hydrocarbon receptor) et la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. En résumé, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'activité d'IDO localement dans le cœur à travers la génération paracrine de Kyn par les CE sur les CM impactant ainsi le remodelage et la fonction cardiaque

Identification et caractérisation du rôle de l'indoléamine -2,3- dioxygénase dans l'infarctus du myocarde

L'infarctus du myocarde (IM) survient principalement suite à la rupture d'une plaque d'athérosclérose aboutissant à une occlusion de l'artère coronaire par un thrombus. Les cardiomyocytes (CM) meurent par manque d'oxygène et de nutriments. Une réponse réparatrice consistant en une inflammation suivie d'une fibrose se déclenche permettant d'induire un remodelage cardiaque. L'indoléamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO), induite par des stimuli pro-inflammatoires comme l'interféron-gamma (IFN)-g, catalyse la dégradation du L-Tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) et d'autres métabolites impliqués dans différentes pathologies telles que l'athérosclérose. Plusieurs études ont montré que l'activité plasmatique d'IDO, définie par le ratio Kyn/Trp, est associée à un mauvais pronostic cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie coronaire. Notre hypothèse est qu'IDO est induite après IM et que son activité locale participe au remodelage et la fonction cardiaque. Notre modèle de souris consiste en une ligature de l'artère coronaire gauche afin d'induire l'IM. Nos résultats montrent que l'activité d'IDO augmente dans le cœur et le plasma de souris sauvages (WT) dès le premier jour suivant l'IM. L'invalidation génétique d'IDO ainsi que l'inhibition pharmacologique de son activité préservent la fonction cardiaque et réduisent le remodelage cardiaque délétère suite à l'IM. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les cellules inflammatoires, des souris chimères WT ou Ido-1-/- irradiées et transplantées par des cellules de moelle osseuse de souris WT ou Ido-1-/- ont été générées. Nos résultats montrent que l'expression d'IDO dans les cellules non-dérivées de la moelle osseuse a des effets délétères, suite à l'IM. Nous avons trouvé que les CM expriment IDO et que son activité augmente après IM. De plus, les CM isolés de souris Ido-1-/- avaient des vitesses de contraction et de relaxation plus accélérées que celles des souris Ido-1+/+. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les CM, nous avons généré des souris déficientes en IDO dans les CM. Cependant, cette délétion n'avait pas d'effet ni sur la fonction cardiaque ni sur le remodelage cardiaque après IM. Afin d'étudier le rôle des cellules vasculaires exprimant IDO dans les effets observés, des souris Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ déficientes en IDO respectivement dans les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules endothéliales (CE) ont été générées. Nous n'avons observé aucun effet significatif dans le modèle de souris invalidées pour IDO dans les CML. En revanche, une amélioration significative de la fonction cardiaque et un remodelage bénéfique ont été observés dans les souris déficientes en IDO dans les CE. L'analyse complète des métabolites : Kyn ainsi que des métabolites dérivés de la Kyn par chromatographie liquide de haute performance (HPLC) a montré une augmentation uniquement de la Kyn et pas des autres métabolites comme l'acide kynurénique, l'acide quinolinique, l'hydroxy-kynurénine et l'acide anthranilique. Corroborant ces résultats, la supplémentation des souris déficientes en IDO avec la Kyn abolit l'effet protecteur observé en absence d'IDO, montrant que ce métabolite est directement impliqué dans le phénotype. L'étude des mécanismes impliqués dans le phénotype a montré que la Kyn produite par les CE exerce un effet pro-apoptotique sur les CM via l'AHR (Aryl hydrocarbon receptor) et la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. En résumé, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'activité d'IDO localement dans le cœur à travers la génération paracrine de Kyn par les CE sur les CM impactant ainsi le remodelage et la fonction cardiaque.Acute myocardial infarction (MI) is mainly caused by the rupture of an atherosclerotic plaque leading to a thrombus forming within the lumen of a coronary artery resulting in its occlusion. Cardiomyocytes (CM) start to dye because of the lack of oxygen and nutrients. A reparative response consisting on an inflammation followed by a fibrosis takes place resulting in cardiac remodeling. Indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 (IDO), induced by pro-inflammatory stimuli such as interferon-gamma (IFN)-g, catalyzes the degradation of L-Tryptophan (Trp) into kynurenine (Kyn) and other metabolites implicated in different pathologies such as atherosclerosis. Different studies showed that plasmatic IDO activity, explained by Kyn/Trp ratio, is associated with a bad cardiovascular prognosis in patients suffering from coronary artery disease. Our hypothesis is that IDO is induced following MI and its local activity participates in cardiac remodeling and function. Our mouse model consists on left anterior descending coronary artery ligation in order to induce MI. Our results show that IDO activity is increased in the heart and plasma of wild-type mice (WT) starting from the first day following MI. IDO genetic invalidation as well as pharmacologic inhibition of its activity preserve cardiac function and reduce cardiac remodeling following MI. In order to study the role of inflammatory cells, WT or Ido-1-/- chimeric mice irradiated and transplanted with bone-marrow derived cells were generated. Our results show that IDO expression in non-bone marrow derived cells has deleterious effects following MI. We found that CM express IDO and its activity increases following MI. Moreover, CM isolated from Ido-1-/- mice had accelerated contraction and relaxation velocities compared to Ido-1+/+. In order to study the role of IDO in CM, we generated mice displaying IDO deficiency in these cells. However, this deletion has no effect neither on cardiac function nor on cardiac remodeling following MI. In order to study the role of vascular cells expressing IDO in the observed effects, Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ IDO-deficient mice respectively in smooth muscle cells (SMC) and endothelial cells (EC) were generated. We did not observe any significant effect in mouse model displaying IDO invalidation in SMC. Nevertheless, a significant amelioration of cardiac function and a beneficial remodeling were observed in EC IDO-deficient mice. A complete analysis of metabolites: Kyn and Kyn-derived metabolites by high performance liquid chromatography (HPLC) showed an increase only in Kyn but not in the other metabolites such as Kynurenic acid, quinolinic acid, hydroxyl-kynurenine, and anthranilic acid. Corroborating these results, supplementation with Kyn of IDO-deficient mice abolishes protective effect observed in the absence of IDO, showing that this metabolite is directly implicated in the phenotype. The study of the mechanisms implicated in the phenotype showed that Kyn produced by EC exerts a pro-apoptotic effect on CM through the AHR (Aryl Hydrocarbon receptor) as well as generation of reactive oxygen species. In summary, we demonstrated a new role of local IDO activity in the heart through the paracrine generation of Kyn by EC on CM, thus impacting cardiac remodeling and function